提到“救命药”，可能很多人容易联想到是肿瘤药，但在医学界“黄金救命药”往往说的是人血白蛋白。这款诞生在二战期间的药品，因其在战争中表现出的急救“天赋”，被广泛应用于治疗休克以及烧伤等危重症患者。

二战后，人血白蛋白依然是重症临床上亟需的药品，始终未有替代产品，市场需求一直十分巨大。据药融云全国医院销售数据库显示，2022年人血清白蛋白为全国院内药品销售金额第一名，达到149亿元。且临床使用的人血白蛋白只能从人体血浆中提取，因国内血液制品长期短缺，它是目前唯一允许进口的血液制品。根据中检院批签发数据，2022年前三季度国内人血白蛋白批签发批次为3037批，其中进口批签发为1878批，占比62%。

长期短缺、依赖进口是国内人血白蛋白市场的真实状态。不过，这种窘境有望在未来几年被彻底改变。

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9月6日，申报科创板上市的禾元生物完成了交易所的第二轮问询。这家公司的核心产品是HY1001植物源重组人血清白蛋白注射液（OsrHSA），即用基因工程技术合成人血清白蛋白的技术。

这是条全新的技术路径，一旦获批，人血白蛋白就可以不依赖人体血浆，而是从植物中稳定生产提取。目前禾元生物已经建成投产年产10吨人血白蛋白（OsrHSA）原液及100万支制剂cGMP智能化生产线，本次募投项目拟新建年产120吨OsrHSA原液cGMP智能化生产线及其配套工程设施。

问询回复显示，禾元生物的重组人血清白蛋白已完成Ⅱ期临床试验，预测将在2023年9月完成Ⅲ期临床试验的全部受试者入组。按计划禾元生物将于2024年7月向CDE递交NDA申请，预计该药品2025年第三季度在国内获批上市。

获批后，募投项目产能按期落地则可实现替代30%的进口需求，能有效缓解当前长期依赖进口的局面。如禾元生物后续进一步扩大产能，可望进一步推进国产化。

“稻米造血”的新路线

禾元生物的技术路线听起来十分新奇，经常被媒体称为“稻米造血”。事实上，这是通过基因工程技术生产重组人血白蛋白，从上个世纪80年代以来，国际上一直试图采用基因工程技术来生产重组人血清白蛋白替代血浆提取，分别在大肠杆菌、CHO细胞、酵母、基因工程植物、基因工程动物和各类动植物细胞系等表达体系进行尝试，但却一直未能获得药物商业化的成功。

我国也一直重视重组人血白蛋白项目的技术路径，从“十二五”就开始把重组人血白蛋白项目纳入新药创制重大专项，将其列为“培育重大产品，解决重点问题，满足重大需求”的生物药“三重”品种给予持续滚动支持。

但因为人血白蛋白临床使用剂量高、用量大，对安全性、成本、规模化生产和环保要求高，使得其商业化门槛极高。例如CHO细胞体系培养条件严苛、生产成本较高，由此生产的重组人血清白蛋白价格昂贵，就不适用于重组人血清白蛋白药物的商业化生产。曾获批又撤市的日本田边三菱制药株式会社通过毕赤酵母表达系统生产的重组人血清白蛋白药物被推测是可能存在结构不均一性而导致重组蛋白稳定性较差的问题。

禾元生物最终走的是植物表达体系路线，以往该路线常用烟草叶作为载体，存在表达量低、纯化工艺复杂和规模化困难问题。禾元生物却摒弃了叶片的传统路线，大胆的选用了种子体系以水稻作为载体。

经过其创始团队17年的潜心研究、技术迭代，目前该体系实现了易规模化生产、表达量高、纯化简单。数据显示，其在表达量上达到了约15-20g/kg糙米，纯化工艺上仅3步层析、工艺稳定简单、得收率高，且扩大原料生产不通过发酵，只需扩大种植规模。而且水稻还具备安全性好和免疫原性低的优势，能完全杜绝因微生物或动物源病原污染的风险。

规模化生产带来的成本优势更是其核心竞争力。问询回复显示，1吨的中试车间重组白蛋白单位成本约35-40元/g;10吨产线这一数据就降至10-13元/g;募投的120吨产线落地则可达到7-10元/g。而从血制品上市公司披露的年报数据和批签发量等数据推测，目前从血浆中提取的人血清白蛋白生产成本约为14-20元/g。

这也就意味着即使是禾元生物当前的产能已经比血浆提取更有成本优势，募投项目落地后成本还可以压缩至血浆提取的一半。且禾元生物未来将稻谷生产地由湖北变更为新疆，虽然种植及运输成本有所上涨，但由于在新疆种植的稻谷产量和蛋白表达量均高于在湖北种植。随着未来稻谷种植地的变更及蛋白表达技术更新迭代，表达量预计将会进一步提高，成本有望更进一步降低。

当然，不能忽视的是这依然是条全新的路线，此前植物体系合成的重组人血清白蛋白在国际上从未有过先例，没有相关人体安全性数据可参照，药物的生产、上市都得经得起严格的审视。

禾元生物挑战的是中美双报，分别在2018年10月和2019年11月启动了中国和美国的I期临床试验，此后又在2021年3月启动国际多中心II期临床研究。在II期临床研究中，禾元生物HY1001以血浆提取的人血白蛋白(pHSA)为阳性对照药物，Ⅱ期临床试验结果显示：HY1001非劣效于pHSA，且有良好的安全性和耐受性。

从数据来看，禾元生物的植物源重组人血清白蛋白注射液与市场在售人血清白蛋白“头对头”在一级、二级、高级结构与市售人血清白蛋白等同，成品质量标准高于或满足《中国药典》（2020版，三部）“人血白蛋白”项下的标准和《美国药典》USP43-NF38“Albumin Human”项下的质量标准，可完全避免血液传播疾病的风险。

禾元生物在问询回复中表示，截至2023年7月31日，HY1001的国内Ⅲ期临床已入组213例受试者，已有196例受试者完成给药，入组进度较快，临床试验进度持续超预期。根据现有的入组进度预测将在2023年9月完成全部入组，2024年5月取得临床研究报告（CSR），并在2024年7月份向CDE递交NDA申请，预计2025年第三季度在国内获批上市。

当下，禾元生物的每一步都是开拓性的。

无限想象力的平台

无人走过的路固然荆棘遍地，但也潜力巨大。禾元生物研发的植物源重组人血白蛋白项目于2013年和2018年均被列入新药创制重大科技项目和转基因科技重大专项，当时新药创制重大专项专家组评价“该技术是一项原始创新技术，具有广泛的应用前景，为医药生产开辟了一条新途径”。

在国际上，禾元生物的重组人血清白蛋白相关论文在PNAS（美国科学院院报）上发表后，PNAS编辑部给予高度评价，在线发表当天，Nature News专门发表评论，在其开头语写道：“One can’t squeeze blood from a turnip, but new research suggests that a bit of transgenic tweaking may make it possible to squeeze blood –or at least blood proteinfrom a grain of rice.（人不可能从大头菜中榨出血液，但一项新的研究表明，一些转基因技术可以使从稻米中榨出血液或至少是血浆蛋白成为可能）

且人血白蛋白并不是禾元生物唯一的“希望”，基于其独有的水稻胚乳细胞生物反应器表达体系，已经建立出包含7个在研药品管线，除人血白蛋白外还有两款产品已经进入临床试验阶段。

禾元生物在回复函中表示，水稻胚乳细胞生物反应器表达体系下的重组蛋白表达平台（OryzHiExp）和重组蛋白纯化技术平台（OryzPur）两个技术平台成功实现目标蛋白的高水平表达，能够解决其他表达体系表达量低、纯化工艺复杂和大规模生产困难的问题，相比原核细胞或其他真核细胞表达技术更加安全，成本更低，环境更友好。

这意味着该平台不仅可以用于生产人血清白蛋白，也可生产其他品种的目标蛋白，可拓展性极强还能保持易规模化生产、纯化简单、安全性好的优势。

目前另外两款临床阶段的产品HY1002和HY1003就是基于以上平台研发，这两款产品啃的都是硬骨头。其中HY1002为通过基因工程水稻生产的重组人乳铁蛋白（OsrhLF）和重组人溶菌酶（OsrhLYZ）制成的复方口服液，用于治疗由轮状病毒引起的儿童感染性腹泻。

这是一种自限性疾病，目前尚无特效的治疗措施，仅通过患儿自身机体免疫力对抗轮状病毒感染。截至2023年5月31日，全球尚无同类产品获批上市，目前仅有禾元的重组人乳铁蛋白溶菌酶口服液用于治疗轮状病毒感染导致儿童急性腹泻进入临床试验;

HY1003为植物源重组人α-1抗胰蛋白酶，2020年2月HY1003获得FDA的孤儿药资格认证，于2022年1月获得FDA许可开展临床研究，目前正在美国开展I期临床试验研究。

截至2022年11月30日调研数据，全球在研的重组人α-1抗胰蛋白酶（包括融合蛋白）药品共2款，其中包括禾元生物的HY1003。

从进度来看，目前进入临床的三款产品禾元生物都处于第一梯队。

在核心管线之外，禾元生物还储备了一个“大招”——长效药物技术平台（OryzDur）。这是基于重组人血清白蛋白半衰期长、炎症靶向性的特点，和药物偶联后可控制药物释放速度，延长药物的体内半衰期，实现药物长效化。例如，葛兰素史克糖尿病药物阿必鲁泰（商品名：Tanzeum）就是应用人血清白蛋白延长了药物的半衰期，降低了用药频率。

目前，禾元生物的大分子长效药物技术已经在动物上获得验证，已有1款大分子长效药物即将进入安全性评价；小分子长效药物技术平台也在偶联连接子（linker）研发上持续推进。

未来3到5年，禾元生物的发展战略是“多线并进”。一方面持续加强水稻胚乳细胞表方面加快重组人血清白蛋白长效药物的基础研究和平台技术的研发，包括偶联技术和制剂技术的研究，建立基于重组人血清白蛋白的长效药物技术平台（OryzDur）。禾元生物将基于以上三大核心技术平台，持续推动多款治疗用重组生物制品及小分子、大分子长效药物进入核心管线，保持公司产品管线的优势。

目前，禾元生物的主要收入来自药用辅料、科研试剂及其他产品的收入及少量技术服务收入，2020年-2022年公司营收分别为2156.6万元、2551.8万元和1339.97万元。

如果顺利获批的话，2025年就将开启禾元生物的“丰收期”，收入将呈指数级增长。在回复函中，禾元生物测算，预计HY1001在2025年上市，2026年可实现收入4.44亿元，2030年可实现收入15.67亿元，市场渗透率在同年达到40%。

且值得注意的是，该市场空间测算仅考虑肝硬化低白蛋白血症适应症的市场，禾元生物拟在HY1001上市后开展其他适应症拓展的研究，主要方向包括严重烧伤导致循环衰竭、重症脓毒血症休克、恶性肿瘤恶病质等。HY1002则将接力在2026年第四季度获批上市后首年即2027年收入有望突破亿元。

百万吨产能“在路上”

管线获批还有待时间的验证，但禾元生物已经初步规划了一套完整的重组人血清白蛋白产业化路线图。这也是此次科创板IPO募资的重点，其中“植物源重组人血清白蛋白产业化基地建设项目”是第一大募投项目，为进行重组人血清白蛋白药品的大规模商业化生产而布局，预计总投资19.08亿元。

招股书显示，项目总占地面积约为7万平方米，拟新建年产120吨OsrHSA原液cGMP智能化生产线及其配套工程设施。此外，稻谷原料生产将选择新疆为基因工程水稻种植基地，利用新疆良好的气候条件和充裕的农田供应，保障公司人血清白蛋白产品的生产原料供应；原液及制剂生产将在湖北和新疆进行，建立符合GMP/cGMP要求的原液及制剂生产基地，满足药品上市后的商业化大规模生产需求。

目前公司已完成在新疆的水稻试种实验工作，并与新疆昌吉国家农业高新技术产业示范区以及中国农业科学院西部农业研究中心签署框架协议，协议约定基地面积初步规划为2023年种植约800亩；2024年种植约5,000亩；2025年种植约1.5万亩，2026年种植约2万亩，2027年种植约3.5万亩。

禾元生物已经建立了完整的基因工程水稻研发与育种、种植及加工、提取、纯化的生产能力，已建立符合NMPA及FDA要求的GMP和GAP质量管理体系，并由公司质量管理中心负责对公司GMP和GAP质量体系执行情况进行管理、检查、监督。此外，它还为确保稻谷原料的遗传稳定性，建立种子库。

按照产能的规划，120万吨产线加上当前10吨产线，禾元生物投产达效后，2030年销售额保守预测可达到15.67亿元。

对于整个产业链来说，这都是值得期待的。禾元生物是目前有机会打破这40年空白的企业，如果这项拥有我国自主知识产权的重组人血清白蛋白能获批上市，将从源头上解决血液制品资源短缺难题、不受血浆来源供给限制，满足临床需求，促进市场规模增长，为全世界人民的健康提供“绿色、安全、可及、充足”的生物医药产品。

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责任编辑：Rex_07